هپاتیتB می تواند باعث ایجاد بیماری کبدی مزمن با تغییر غیر طبیعی مداوم در آنزیم های کبدی گردد، اگر چه این حالت به اندازه هپاتیت C معمول و شایع نیست (۱،۲۱،۲۲)..هماکروماتوزیس اختلالی ژنتیکی است که در آن جذب بیش از حد آهن اتفاق می افتد و همین امر منجر به تجمع آهن در کبد، التهاب، زخم و اسکار کبد می گردد. بیماری ویلسون^[۷] ؛ بیماری ارثی بوده که به دلیل تجمع بیش از حد مس در بافت‌های مختلف از قبیل کبد و مغز ایجاد می شود. وجود مس در کبد می تواند منجر به التهاب مزمن کبد شده در حالی که تجمع این عنصر در مغز منجر به مشکلات روانی و حرکتی می شود. کمبود آلفا۱ آنتی تریپسین^[۸] اختلالی ارثی بوده که در آن کمبود گلیکوپروتین (مجموعه پروتئین کربوهیدرات) که آلفا۱ آنتی تریپسین نامیده می شود منجر به بیماری ریوی مزمن(آمفیزم^[۹]) و بیماری کبدی می گردد. التهاب کبد خود ایمنی در نتیجه آسیب کبدی ایجاد می شود که به دلیل آنتی بادی های خود بدن و حمله آن به کبد صورت می پذیرد (۱،۲۱،۲۲).
بیماری سلیاک^[۱۰] بیماری مربوط به روده کوچک است که در آن بیمار به گلوتن حساسیت داشته و همین امر باعث ایجاد گاز، نفخ، اسهال و در موارد پیشرفته باعث سوء تغذیه می گردد. بیماران مبتلا به این بیماری هم چنین می توانند دارای سطوح غیرطبیعی آنزیم های ALT و AST در خونشان باشند. بیماری کرون و کولیت اولسراتیو در نتیجه التهاب مزمن روده ها ایجاد می گردد. در این بیماران التهاب کبد یا مجاری صفراوی نیز می تواند ایجاد گردد که در نتیجه آن آزمایش های کبدی غیر طبیعی می شوند(۱،۲۱،۲۲).
۱-۳-۴- بیماری‌های کبد
سطح غیر طبیعی آنزیم ها بندرت می تواند یکی از نشانه های سرطان کبد باشد. سرطانی که از سلول های کبدی ایجاد می شود کارسینومای سلول های کبدی یا هپاتوما^[۱۱] نامیده می شود . سرطانی که از سایر اندام ها(همانند کولون، پانکراس، معده و…) به کبد پخش می شود متاستاز بدخیم^[۱۲] نامیده می شود(۳).
۱-۳-۴-۱- نکروز کبدی ماسیو^[۱۳] و مفرط
داروها و مواد شیمیایی گوناگونی مسئول ۲۵ تا ۳۰درصد موارد هستند که به صورت هپاتوتوکسین های مستقیم دو یا با شعله ور شدن واکنشهای التهابی ایدیوسنکراتیک ، عمل می کنند. استامینوفن ( دوزهای کشنده ) ایزونیازید، ضد افسردگی ها ( بخصوص مهار کنندگان منو آمین اکسیداز ) هالوتان ، متیل دو پا ، و مایکو توکسینهای قارچ ، به طور عمده مسئول شناخته شده اند . خوشبختانه نکروز ماسیو کبدی ناشی از گرمازدگی نادر است. دیگر علل شامل انسداد وریدهای کبدی، بیماری ویلسون، سندرم های استئاتوز میکرووزیکولار ( مثال : کبد چرب بارداری) ارتشاح بدخیم ماسیو، راکتیواسیون هپاتیت مزمن B یا عفونت سوار شده HDV هپاتیت خود ایمن، می باشند (۱،۲۱،۲۲).
در نکروز کبدی ماسیو توزیع تخریب کبدی، بی نهایت متنوع است، ممکن است تمام کبد و یا تنها مناطق راندومی گرفتار شوند. با فقدان ماسیو مواد زمینه ای، کبد ممکن است به یک اندازه کوچک ۵۰۰ الی ۷۰۰ گرمی برسد و تبدیل به یک عضو نرم، قرمز رنگ پوشیده از کپسول بیش از اندازه بزرگ چروکیده گردد. در مقطع نواحی نکروزه دارای ظاهر قرمز گلی و نرم همواره رنگ پذیری صفراوی لکه لکه هستند. از لحاظ میکروسکوپی، تخریب کامل هپاتوسیت ها در لوبول های مجاور تنها یک چارچوب رتیکول کلاپسه را برجای میگذارد و مجاری پورتال حفظ می شوند. به طرز شگفت آوری، ممکن است واکنش التهابی ناچیزی موجود باشد. از سوی دیگر، پس از چند روز ادامه زندگی ورود انبوه سلول های التهابی دیده می شود تا فرایند جمع و جور کردن را آغاز کنند. در این بیماری رژنراسیون منظم است و ساختار کبدی آن ناحیه به مرور زمان جایگزین می شود. در تخریب شدید تر لوبول های درهم ریخته، رژنراسیون نامنظم است و توده های نودولی سلول های کبدی را ایجاد می کند (۳).
۱-۳-۴-۲- بیماری کبدی القا شده توسط دارو و توکسین
به عنوان عضو اصلی متابولیزه کننده دارو از بین برنده سموم ، کبد در معرض آسیب بالقوه از گروه وسیعی از مواد شیمیایی دارویی و محیطی قرار دارد. صدمه ممکن است در اثر موارد مذکور باشد : ۱٫ توکسیسیته مستقیم ۲٫ تبدیل کبدی به سم فعال ۳٫ از طریق مکانیسم های ایمنی ، معمولا در اثر دارو یا یک متابولیت که به عنوان هاپتن تحمل می کند تا پروتئین سلولی را به ایمونوژن تبدیل کند. واکنش دارویی را میتوان به صورت واکنش قابل پیش بینی به استامینوفن ( که فناستین هم خوانده میشود ) تتراسایکلین ، عوامل آنتی نئوپلاستیک ، توکسین تتراکلرید کربن و تاحد قابل توجهی الکل ، منسوب می گردند. موارد بسیار دیگر مانند سولفونامیدها -aمتیل دوپا ، آلوپوررینول^[۱۴] موجب واکنش های ایدیوسنکراتیک می شوند (۳).
۱-۴- پیشینه تحقیق
مصرف استامینوفن در مقادیر طبیعی عمدتا توسط مسیرهای گلوکورونیداسیون یا سولفاسیون در بافت کبد متابولیزه می گردد. استامینوفن پس از ورود به بدن بخشی از آن نیز توسط سیتوکروم P450 به متابولیت فعال ان-استیل پی- بنزوکوئین ایمن(NAPQI) تبدیل می شود که از لحاظ شیمیایی به شدت الکتروفیل
می باشد و معمولا با بهره گرفتن از گلوتاتیون کنژوگه شده و بدین ترتیب باعث تخلیه ذخیره گلوتاتیون کبدی
می شود. NAPQI کونژوگه شده متعاقبا در کلیه ها و روده تجزیه و به صورت اسید مرکاپتوریک و کونژوگه های سیستئین از طریق ادرار دفع می شود(۶۰،۶۷).
در مطالعه ای که توسط Thulstrup و همکارانش در سال ۱۹۹۹ مشخص گردید که در بین ۱۲۳ مادر بارداری که در طی حاملگی و ۳۰ روز قبل از حاملگی از داروی استامینوفن استفاده کرده بودند، نسبت به ۱۳۲۹ مادر بارداری که به عنوان کنترل این دارو را مصرف نکرده اند ۳/۲ برابر میزان ناهنجاری ها افزایش یافته بود، ولی آنها نتوانستند رابطه مستقیمی بین مصرف استامینوفن با ظهور ناهنجاری در نوزادان پیدا کنند(۹۳).
مطالعات نشان داده است که گیاه کنگر فرنگی با طبیعت گرم وخشک جهت بیماری مختلف مثل مرض قند، چاقی، کهیر، آسم، سنگ کلیه، تصلب شرایین، روماتیسم و بیماریهای پوست نظیر اگزما و التهاب مفید است(۷). از طرفی اثرات هیپوگلیسمیک و هیپولیپیدمیک این گیاه در مدل تجربی دیابت قندی نوع ۱ گزارش شده است(۱۸،۹۸).
در مطالعه ای که بر روی اثرات حفاظتی گیاه آرتیشو انجام شد مشخص گردید که این گیاه دارای اثرات محافظتی در برابر استرس اکسیداتیو القا شده به وسیله واسطه های التهابی می باشد. همچنین باعث اکسیداسیون LDL در جلوگیری از آتروژنز بر روی سلول های آندوتلیال و مونوسیت ها
می شود(۱۰۲). در این مطالعه دیده شد که عصاره آبی و الکلی این گیاه در دوره انکوباسیون ۲۴ ساعته، ۵۰ میلی گرم بر میلی لیتر عصاره آبی، باعث جلوگیری از اکسیداسیون LDL در حدود ۱۵ درصد و مقدار ۵۰ میلی گرم بر میلی لیتر عصاره الکلی باعث جلوگیری از اکسیداسیونLDL در حدود ۲۹ درصد با P=0/05 می شودکه به لحاظ آماری معنی دار می باشد. لذا میتوان نتیجه گرفت که عصاره گیاه آرتیشو می تواند برای درمان آترواسکلروزیس با کاهش اکسیداسیون LDL به کار رود(۱۰۲).

در مطالعه ی دیگری با تجویز دوز کم از عصاره گیاه کنگر فرنگی کاهش ۲۰ درصدی کلسترول در هپاتوسیت ها و کاهش ۶۰ درصدی کلسترول با دوز بالای عصاره در هپاتوسیت ها با سمیت پایین و در سطح معنی داری P=0/05 گزارش شد که بلحاظ آماری معنی دار می باشد(۱۱).
Burden و همکاران در سال ۲۰۰۱ در مطالعه ای روی رت ها نشان داد که دوزهای ۵/۳، ۳۵و ۳۵۰ میلی گرم از داروی استامینوفن در روزهای ۸ تا ۱۴ حاملگی تنها باعث تغییر طول جنین ها می گردد و بد شکلی تکاملی قابل ملاحظه ای را به دنبال ندارد(۳۹).
کرافت و همکاران در سال۱۹۹۷با مطالعه ای بر روی بیمارانی که دچار دیس پپسی(سوء هضم) و یا بیماری کبدی بودند، نشان دادند با تجویز عصاره استاندارد شده این گیاه کاهش معنی داری به لحاظ آماری در نشانه های بیماری (دردشکم، تهوع، نفخ) به وجود آمد این مطالعه بر روی ۴۱۷ تا ۵۵۷ بیمار انجام شد و طول درمان ۴ تا ۶ هفته بود عوارض جانبی گزارش نشد و ۹۵ درصد بیماران به خوبی این گیاه را تحمل کردند(۶۶).
بر اساس مطالعات انجام شده روی ۱۴۳ فرد دارای کلسترول بالا عصاره برگ کنگر فرنگی به طور معنی داری میزان کلسترول خون افراد را بهبود می بخشد. کلسترول کل میزان ۱۸٫۵ درصد در گروه دارو در مقایسه با ۸٫۶ درصد گروه دارونما کاهش یافتLDL به میزان ۲۳ درصد در مقایسه با ۶ درصد و نسبت LDL/HDL برابر با ۲۰درصد در مقایسه با ۷ درصد گروه دارونما بود(۴۲).
در یک مطالعه ی بالینی غیر کنترل شده که بر روی ۵۵۳ بیمار با ناراحتی گوارشی غیر اختصاصی(دیس پپسی) انجام شد مشخص گردید که افزایش جریان صفرا توسط کبد در درمان ناراحتی های دیس پپسی ضروری است که ۳۲۰-۶۴۰ میلی گرم از عصاره ی استاندارد شده این گیاه سه بار در روز باعث کاهش تهوع، درد شکم، یبوست و نفخ در ۷۰درصد از بیماران می شود(۴۳).
بررسی انجام شده بر روی ۴۱۷ بیمار مصرف کننده از عصاره برگ کنگر فرنگی نشان دهنده تاثیر آن بر روی کبد و مجاری ترشحی صفرا بود. مطالعه ی بر روی ۲۰ مرد دارای اختلالات متابولیکی حاد یا مزمن انجام شد که این افراد روزانه میزان ۳۲۰ میلی گرم عصاره کنگر فرنگی را مصرف نمودند نتایج حاصل از اندازه گیری ترشح صفرا از طریق دئودنوم نشان دهنده افزایش ۱۲۷٫۳ درصد ترشح بعد از ۳۰ دقیقه، ۱۵۱٫۵ درصد بعد از ۶۰ دقیقه و ۹۴٫۳ درصد بعد از ۹۰ دقیقه بود که در مقایسه با گروه دارونما دارای تفاوت معنی دار بود(۴۳).
در مطالعه ی که در شرایط in vivo انجام شد اثرات برگ های این گیاه در تحریک کبدی و محافظت کبدی گزارش شد(۲۴،۷۴).
در مطالعه ی کنترل شده دیگری اثرات عصاره ی گیاه کنگر فرنگی در درمان کلسترول بالا و تری گلیسرید بالا نشان داده شد در این مطالعه تجویز ۹۰۰ میلی گرم تا ۹۲۰/۱ میلی گرم در روز باعث کاهش معنی دار در مقدار کلسترول و تری گلیسرید شد(۴۲).
فارماکوپه گیاهان دارویی انگلستان فعالیت حفاظت کبدی این گیاه را ذکر کرده و فارماکوپه گیاهان دارویی آفریقا اثرات دیورتیک و ضدآترواسکلروزی این گیاه را به اضافه کاربرد آن برای درمان اختلالات کبدی، نفخ، اختلالات گوارشی وضد تهوع خاطرنشان کرده است(۱۱،۵۹).
در مطالعه ای نیز اثرات ضد میکروبی عصاره های این گیاه نشان داده شده است. هشت ماده فنولی جدا شده از محلول ان-بوتانول عصاره های این گیاه اثرات ضد میکروبی داشتند که از این میان کلروژنیک اسید، سینارین، لوتئولین-۷-رتینوزید و سیناروزید باز دارنده های نسبتا قوی نسبت به فنولیک های ۳ و ۵- دی ا کافئوییل کینیک اسید، ۴و۵-دی ا کافئوییل کینیک اسید، آپی ژنین-۷-روتینوزید و آپی ژنین-۷-ا-بتا- دی گلوکوپیرانوزید بودند به طوری که غلظت باز دارنده این اجزاء بین ۵۰ و ۲۰۰میکروگرم در میلی لیتر بود(۱۰۳).
عصاره این گیاه به عنوان منبعی از آنتی اکسیدان طبیعی در برابر آنتی اکسیدان های سنتتیک شناخته شده است. این آنتی اکسیدان ها از قبیل ویتامین c، هیدروکسینامید اسید و فلاوون ها هستند در این مطالعات فعالیت محافظتی این گیاه در موش صحرایی تایید شده است(۶۱،۷۲).
در مطالعه ای براثرات بازدارندگی گیاه کنگر فرنگی بر تشکیل تومورهای پوستی در موش سوری مشاهده شد که ناشی از فیتواسترول های این گیاه به نام های تاراکساسترول و فارادیول است(۱۰۰). همچنین اثرات ضد درد و ضد التهاب و اثرات بر روی سمپاتوآدرنال در موش صحرایی گزارش شده است(۶۲).
مطالعات نشان داده است که ترکیبات موجود در برگ کنگر فرنگی مانند سینارین و لوتئولین ممکن است در کاهش سنتز و میزان کلسترول خون نقش داشته باشد(۶۴).
طبق نظر کمیسیون E آلمان میزان ۶ گرم گیاه خشک یا مشابه آن (مجموعا ۳بار در روز) جهت درمان بد هضمی غذا قابل مصرف می باشد(۳۵).
در مطالعات حیوانی به عمل آمده بر روی موش صحرایی اثرات صفرا آور، پایین آورنده کلسترول و چربی خون عصاره های تام و خالص سازی شده نسبت به عصاره تام گیاه از فعالیت بسیار بالاتری برخوردار
می باشند که احتمالا به غلظت بالای مشتقات مونوکافئیل کینیک نظیر اسید کلروژنیک و نئوکلروژنیک(در مقایسه با مشتقات دی کافئیل کینیک نظیر سینارین) در عصاره های خالص سازی شده مربوط است(۱۱،۲۰) بررسی های invivo بر روی موش های صحرایی نشان داده است که مصرف عصاره های کنگر فرنگی به صورت خوراکی قبل از تجویز تتراکلرید کربن قادر است کبد این جانوران را در مقابل آسیب ناشی از تتراکلریدکربن محافظت نماید(۱۱،۲۰) همچنین اثرات ترمیم کبدی برای حیواناتی که بخشی از کبد آنها برداشته شده است گزارش شده است(۱۱،۲۰). مطالعات انجام یافته ثابت نموده است که مصرف عصاره کنگرفرنگی می تواند تعداد سلول های دو هسته ای کبد و غلظت RNA داخل سلولی را افزایش دهد(۱۱،۲۰) بر اساس این مطالعات سینارین تنها ترکیبی است که فعالیت محافظت کننده سلولی و محافظت کننده کبدی برجسته ای از خود نشان می دهد(۱۱،۲۰) به دنبال آزمایشات فوق در مطالعات انسانی سینارین به ۱۷ مریض با هیپرلیپوپروتئینمی فامیلی نوع IIa وIIb که غلظت چربی خون آنها تنها با رژیم غذایی ثابت نگهداشته شده بود تجویز و اثر آن بررسی شد(سینارین به مقدار ۲۵۰ تا ۷۵۰میلی گرم در روز و ۱۵ دقیقه قبل از غذا تجویز گردید). بر اساس نتایج حاصل، در خلال ۳ ماه بررسی، سینارین تاثیری در مقدار کلسترول و تری گلیسرید سرم نداشته است(۱۱،۲۰). این یافته ها از یک سو با پاره ای از مطالعات پیشین هم جهت بوده اما از سویی دیگر با سایر بررسی ها که ثابت می نماید سینارین با دوز های روزانه ۶۰ تا ۱۵۰۰ میلی گرم قادر است غلظت سرمی کلسترول و تری گلیسریدها را پایین آورد در تضاد می باشد(۱۱،۲۰). بر پایه مطالعات برخی از محققین سینارین تنها در دوز های بالا موثر بوده و دوام اثر آن نیز نسبتا کوتاه است. از آنجایی که سینارین یک دی استر می باشد چنین به نظر می رسد که در برابر استرازهای موجود در خون و مایعات بافتی بسیار حساس بوده و هیدرولیز می شود بنابراین تجزیه سینارین توسط استرازها می تواند دوزهای بالای مورد نیاز جهت فعالیت بیولوژیک راتوضیح دهد(۱۱،۲۰).
نتایج اولیه نشان می دهد که سینارین کلسترول سرم را از طریق افزایش دفع صفراوی استرول ها و نیز با افزایش ترشح و تخلیه صفرا کاهش می دهد. لذا با توجه به این یافته مهم سینارین بایستی جزو ترکیبات مهم و قدرتمند کاهنده کلسترول خون باشد. اما متاسفانه چنین نبوده وعلاوه بر دوزهای بالای مورد نیاز دوره زمانی طولانی مدت نیز جهت تنظیم سوخت وساز کلسترول ضروری می باشد(۵۵). نهایتا اگرچه سینارین به طور کلاسیک مسبب اثرات کنگرفرنگی محسوب می شود با این حال برخی از محققین مشتقات مونوکافئیل کینیک نظیر اسید کلروژنیک و اسید نئوکلروژنیک را موثر دانسته و برخی ثابت نموده اند که مخلوط اسید الکل های موجود در گیاه اثر تنظیمی بر ترشح صفرا دارند(۷۹).
فصل دوم
روش تحقیق
۲-۱- مواد و و وسایل و ترکیبات شیمیائی مصرفی