۲٫دژنراسیون میعانی یا نکروز سلولهای لایه بازال
۳٫حضور نوار ائوزینوفیلیک درست درزیر غشای پایه که نشانگر پوشش فیبرینی لامینا پروپریا است.
۴٫اینفیلتراسیون نواری شکل لنفوسیتها و ماکروفاژها در لایه ساب اپیتلیال
رسوب آنتی بادیها و اجزای کمپلمان هم قابل مشاهده است اما چون پاتوگنومونیک این ضایعه نمی باشد به عنوان یک تکنیک تشخیصی رایج به کار نمی رود(۲).
داخل اپیتلیوم ،میزان سلولهای لانگرهانس و نسبت سلولهایCD4+/CD8+ افزایش نشان می دهد.احتمالا این سلولها آنتی ژنها را پردازش کرده و به لنفوسیتهای Tمعرفی می کنند.اجسام بیضی شکل ائوزینوفیلیک که نشانگر کراتینوسیتهای آپوپتوتیک می باشد در بافت زمینه دیده می شود.ایمونوفلورسانس مستقیم،حضور فیبرینوژن را در مناطق غشای پایه در ۱۰۰-۹۰درصد موارد نشان میدهد(۱۵).
شکل۸-۲ : نمای هیستوپاتولوژیک لیکن پلان
درمان
بسیاری از بیماران مبتلا به لیکن پلان هیچ شکایتی از زخم های خود ندارند.در چنین مواردی نیازی به درمان فعال نیست و پیگیری دوره ای کفایت می کند. اما در بسیاری از بیمارانی که از انواع اریتماتوز،اروزیو و بولوز لیکن پلان رنج می برند تمایل به تبدیل زخم به SCC وجود دارد. لذا اهداف درمانی لیکن پلان دهانی عبارتند از:تسکین درد و سوزش بیمار،بهبود زخمهای دهانی و پیگیری های طولانی مدت جهت بررسی احتمال تغییرات بدخیمی بویژه در انواع اروزیو و آتروفیک OLPکه تمایل زیادی به بدخیم شدن دارند(۱۹).
Andersenتخمین میزند که ۴۱درصد از ضایعات رتیکولر خود بخود بهبود می یابد در حالیکه ۱۲% از ضایعات آتروفیک،۷درصد ضایعات پلاک مانند و۵درصد ضایعات اولسراتیو بدون درمان بهبود می یابند. از آنجایی که اتیولوژی لیکن پلان دهانی نامشخص است اصول پایه برای ارائه درمانهای پیشگیری کننده وجود ندارد.بنابراین هدف همه استراتژیهای درمانی رایج ،کاهش یا حذف علائم می باشند(۲).

اگر ایجاد ضایعه با شروع یک درمان دارویی خاص همراه باشد ممکن است ضایعه،واکنش لیکنوئیدی باشد و باید قطع یا تغییر درمان دارویی مد نظر قرار گیرد. اگر ضایعات در مجاورت ترمیم های آمالگام باشند،حساسیت به آمالگام میتواند فاکتور مهمی باشد و جایگزینی ترمیم ها با ماده دیگر مورد توجه قرار گیرد. اگر هیچ فاکتور مداخله گری شناسایی نشود،درمان تجربی استفاده می شود و به کاهش علائم کمک می کند.
لیکن پلان غیر اروزیو غالبا بدون علامت است وهیچ درمان فعالی برای آن توصیه نمی شود.در صورت وجود سوزش خفیف دهانشویه کلرهگزیدین می تواند در کاهش علائم موثر باشد.در مقابل، انواع اروزیو لیکن پلان نیازمند درمان است (۱۸).
درمانهای معمول برای OLP عبارتند از: کورتیکوستروئیدهای موضعی و سیستمیک،سیکلوسپورین، مایکوفنولات مفیتیل، متوتروکسات،داپسون،گریسئوفولوین، رتینوئیدها ،پیمکرولیموس ،تاکرولیموس، PUVA،لیزر۳۰۸ nm-excimer،هیدروکسی کلروکین و هپارین با وزن مولکولی پایین(enoxaparin)(20).
داروهای موضعی متعددی برای درمان OLP پیشنهاد شده اند که شامل استروئیدها،مهارکننده های کلسی نورین(سیکلوسپورین و تاکرولیموس) و رتینوئیدها می باشد.از بین اینها استروئیدهای موضعی بطور وسیعی استفاده می شوند که اغلب بعنوان اولین انتخاب درمانی پیشنهاد می شوند.برخی تحقیقات استروئیدهای قوی تر نظیر کلوبتازول پروپیونات را در مقابل استروئید های متوسط مثل تریامسینولون استوناید توصیه می کنند.عود ضایعه شایع است و روش معمول پیشگیری از آن شامل استفاده از استروئیدها در پایین ترین دوز ممکن می باشدتا بیمار را بدون علامت نگه دارد.این روش نیاز به تنظیم میزان استروئید برای هر بیمار دارد.زمانی که استروئیدهای موضعی قوی استفاده می شوند عفونت قارچی ممکن است ایجاد شود.هنگامی که دفعات کاربرد استروئیدها بیش ازیک بار در روز باشد درمان همزمان با داروهای ضدقارچ ضرورت می یابد (۲). دلیل استفاده از کورتیکوستروئیدها، توانایی این دسته از داروها برای تنظیم التهاب و پاسخ ایمنی است(۱۵) .
مروری بر مقالات
ضایعات مخاطی لیکن پلان که در برخی موارد زخمی هم هستند ناراحتی و ناتوانی قابل توجهی در بیماران ایجاد می کنند.در چنین مواردی درمان انتخابی،تضعیف سیستم ایمنی بدن می باشد.اما تضعیف جنرالیزه ایمنی بدن عوارض جانبی قابل توجهی دارد بنابراین استفاده از روش های اختصاصی تضعیف ایمنی که قابل تحمل تر هستند و کمترین عوارض جانبی را دارند،عاقلانه تر بنظر می رسد.چند سال قبل داروی ایمنو ساپرسور جدیدی به نامmycophenolate mofetil (MMF) در درمان بیماریهای التهابی و خودایمنی پوستی معرفی شد که به طور اختصاصی و قابل برگشت،تکثیر لنفوسیتهای Tفعال شده را محدود می کند.علاوه بر این MMF به طور موفقیت آمیزی در درمان بیماریهای پیوند علیه میزبان(GVHD)استفاده شده است.مشخصه هر دو بیماریGVHD و لیکن پلان حضور لنفوسیت های Tفعال شده می باشد که نقش محوری در تشکیل زخم دارد.
Uta Frielingوهمکاران مصرف دوکپسول۵۰۰ میلی گرمیMMFرا ۲ بار در روز در بهبودی کامل ضایعات لیکن پلان اروزیو پوستی موثردانسته انددرحالیکه درمانهای قبلی باکورتیکوستروئیدهای سیستمیک وموضعی موجب وخیمترشدن وضعیت در دو مورد از سه بیمارموردبررسی شده بودند.بنابر این مطالعه MMF در درمان لیکن پلان منتشر ولیکن پلان پوستی-مخاطی شدید و مقاوم به درمان موثر بوده است(۴).
در مطالعه ایChoو همکاران در سال ۲۰۱۰ در آمریکا ازنیم گرمMMFخوراکی دوباردرروزبمدت ۴هفته و پس از آن یک گرم MMFدوبار در روز حداقل بمدت ۲۹ هفته بر روی شانزده بیمار استفاده کرده و۸۳درصد موفقیت رادرکاهش علایم لیکن پلانوپیلاریس مقاوم به درمان گزارش کرده اند(۹).
مطالعه دیگری در آلمان در سال ۲۰۰۱ توسط Wohlrab و همکاران بر روی سه بیمار مبتلا به پسوریازیس انجام شده واستفاده از کرم MMF دو درصد دو بار در روز بمدت یک هفته موجب کاهش چشمگیر در قرمزی،التهاب و پوسته پوسته شدن ضایعات پوستی پسوریازیس شده و درمقایسه با کرم۱/۰درصدبتامتازون دقیقا به همان اندازه موثر بوده است(۲۱).
Knappوهمکاران در سال ۲۰۰۳ در آلمان کارآیی قطره چشمی ۱درصدMMFرادرمطالعات حیوانی مورد بررسی قرارداده اندواستفاده موضعی ازاین دارو را پس ازعمل پیوند قرنیه مفید دانسته و همچنین این فرم دارویی را در افزایش میزان جذب دارو در قرنیه موثر گزارش کرده اند(۸).
Nousariوهمکاران در مطالعه ای استفاده ازفرم خوراکی این دارو را با دوز۱۲۵۰-۵۰۰ میلی گرم دو بار در روز بر روی چهار بیمار مبتلا به پمفیگوس ولگاریس،یک بیمار مبتلا به بولوزپمفیگوئید،یک بیمار مبتلا به پمفیگوس فولیاسه،یک بیمار مبتلا به بیماری کرون و یک بیمار مبتلا به پسوریازیس بررسی کرده وآن را دارویی مطمئن وکاملا موثر دانسته اند(۷).
مکانیزم اثر مایکوفنولات مفیتیل (Mycophenolate Mofetil)

شکل۹-۲ : فرمول شیمیایی مایکوفنولات مفیتیل و مایکوفنولیک اسید
مایکوفنولات مفیتیل(MMF)یک داروی ایمونوساپرسیو و پیش ساز اسیدمایکوفنولیک(MPA)(شکل ۹-۲) می باشدکه پس از مصرف خوراکی در دستگاه گوارش تبدیل به فرم فعال دارو یا مایکوفنولیک اسید می گردد اما این تبدیل شیمیایی توسط تمام انواع آنزیمهای استراز قابل انجام است که در نقاط مختلف بدن و بافتهای مختلف و حتی بصورت داخل سلولی موجود می باشد.سپس MPAموجب مهار شدن آنزیم IMPDHشده وباتوقف تولید پورینها که برای رشد لنفوسیتهایTضروری است،بطور برگشت پذیر سیستم ایمنی را مهارمیکند.(شکل ۱۰-۲)(۱۳).
شکل ۱۰-۲ مکانیزم اثر مایکوفنولات مفیتیل
فصل سوم
مواد و روش کار
نوع مطالعه:کارآزمایی بالینی
جامعه آماری و نمونه مورد مطالعه
در این مطالعه کارآزمایی بالینی ابتدا تعداد ۲۷ نفر از بیماران مبتلا به لیکن پلان دهانی مراجعه کننده به بخش بیماریهای دهان و فک و صورت دانشکده دندانپزشکی تبریز که تمایل به همکاری داشتند انتخاب شدند. از بین این بیماران ۱۰ نفر دارای زخم اولسراتیو دو طرفه بودند و بصورت موردی-شاهدی دوسوکور وارد مطالعه شدند(گروه اول). در ۱۷ نفر ضایعه دو طرف همسان و همخوان نبوده و فقط دارای زخم اولسراتیو یک طرفه بودند و به دلیل محدودیت تعداد نمونه بصورت قبل و بعد وارد مطالعه شدند(گروه دوم).در طی درمان ۲نفر از گروه اول و ۲ نفر از گروه دوم به علت بعد مسافت و عدم توانایی برای رفت و آمد در طول پیگیری های هفتگی،تمایل به همکاری نداشتند و لذا از مطالعه خارج شدند.بنابر این در نهایت ۸ نفر در گروه اول و ۱۵ نفر در گروه دوم، چهارهفته درمان را به پایان رساندند.
روش نمونه گیری
با توجه به بررسی پرونده های چند سال قبل و برآورد تعداد مراجعین در طول مدت پژوهش، از روش نمونه گیری آسان دردسترس استفاده شد.
حجم نمونه
در ابتدا پرونده کلیه بیماران مراجعه کننده به بخش بیماریهای دهان دانشکده دندانپزشکی تبریز از سال ۸۶ تا ۹۱ که تشخیص بیماری لیکن پلان اروزیو در مورد آنها قطعی بود و واجد شرایط ورود و فاقد شرایط خروج از مطالعه بودند انتخاب شدند و با این بیماران در خصوص تمایل به شرکت در مطالعه تماس گرفته شد و نحوه انجام پژوهش به آنها توضیح داده شد،۲۰ نفرازمیان این افراد اعلام آمادگی کردند و برآورد کردیم که حدودا ۷ نفر در طول یک سال اخیر در طی پژوهش، از بین مراجعه کنندگان به دانشکده و افراد ارجاع شده ازمطب های خصوصی ،معاینه شده و وارد مطالعه شوند.لذا حجم نمونه ۲۷بیمار در نظر گرفته شد.
معیارهای ورود
درزمان معاینه در صورت وجود علایم بالینی لیکن پلان(۲) و تشخیص قطعی لیکن پلان اروزیو حاصل از بیوپسی ناحیه درگیر،بیمار انتخاب می گردید.
الف:بیمارانی که دارای ضایعه اولسراتیو لیکن پلان در هر دو طرف بودند بصورت موردی-شاهدی وارد مطالعه شدند(گروه اول).
ب:بیمارانی که دارای ضایعه اولسراتیو لیکن پلان دریک طرف بودند بصورت قبل وبعد وارد مطالعه شدند(گروه دوم).
تمامی بیماران در محدوده سنی۶۵-۱۸ سال انتخاب شده اند.
معیارهای خروج
دریافت درمان دارویی برای لیکن پلان طی یک ماه گذشته
وجود ضایعات لیکنوئید واکنشی
بیماران دارای مشکل سیستمیک یا بیماریهای پوستی که سیستم ایمنی را تحت تاثیر قرار میدهند.
بروز هرگونه عارضه جانبی داروی مایکو فنولات مفیتیل در طی مطالعه
روش های آماری
داده های بدست آمده از مطالعه با بهره گرفتن از روش های آماری توصیفی(میانگین-انحراف معیار)آزمون Tجفت شده و با بهره گرفتن از نرم افزار آماریSPSS v.16 مورد بررسی و تجزیه و تحلیل آماری قرارگرفت.در این مطالعه مقدار P کمتر ۰۵/۰از لحاظ آماری معنی دار تلقی گردید.
روش ساخت دارو
برای ساخت داروی مخاط چسب مایکوفنولات ابتدا یک سیستم حلال مناسب مورد استفاده قرارگرفت که بتواند هم پلیمرهای مورد استفاده و هم دارو را به خوبی در خود حل نماید. این سیستم حلال همچنین باید قابلیت تبخیر بالا داشته باشد تا بتوان آن را از سایر مواد جدا نمود. در این مطالعه از مخلوط آب، اتانول ،استون با نسبتهای ۲۵، ۵۰ و ۲۵ درصد حجمی استفاده شد. استون بعنوان حلال بسیار خوب برای داروی مایکوفنولات به سیستم حلال اضافه گردید. برای فرمولاسیون علاوه بر ماده موثره دارویی از مخلوط پلیمرهای چسبنده و پلیمرهای تشکیل دهنده لایه نازک (Film Former) استفاده گردید. از مخلوط دو نوع پلی اتیلن گلایکول سبک و سنگین بعنوان پلیمرهای تشکیل دهنده لایه نازک و از پلی وینیل پیرولیدون، هیدروکسی پروپیل متیل سلولز (HPMC) بعنوان پلیمرهای چسبنده استفاده شد. همچنین دی اتیل فتالات بعنوان پلاستی سایزر (منعطف کننده) درفرمولاسیون استفاده گردید. فرمولاسیونهای متعدد تهیه شده و با توجه به خصوصیات لایه نازک ایجاد شده درصدهای مواد فوق الذکر مشخص گردید. پلی اتیلن گلایکول های استفاده شده از گریدهای ۳۰۰ و ۲۰۰۰ ساخت مرک آلمان، پلی وینیل الکل گرید K90 ساخت BASF آلمان و هیدروکسی پروپیل متیل سلولز گرید K4M ساخت کمپانی Colorcon انگلستان برای این منظور استفاده گردید. به دلیل اینکه داروی MMF برای اولین بار در دنیا به فرم مخاط چسب تولید می شد لذا نسبتهای مختلف از این مواد بکار برده شده و فرمولاسیونهای بدست آمده از آنها از لحاظ یکنواختی و میزان چسبندگی بررسی شد تا در نهایت یک فرمولاسیون بعنوان فرمولاسیون منتخب تعیین گردید. برای تهیه مخاط چسب ابتدا تمام اجزاء فرمولاسیون در مخلوط حلالهای مورد نظر وارد شده و درب بشر با پارافیلم کاملا مسدود گردید تااز تبخیر حلال جلوگیری گردد. مخلوط حاصل بمدت ۲۴ ساعت در همزن مغناطیسی بهم زده می شد تا آنکه اجزاء مربوطه کاملا حل شده و محلول ویسکوز و یکنواختی ایجاد نمایند سپس این محلول ویسکوز روی یک صفحه صاف سیلیکونی گسترده شده و اجازه داده می شد تا حلالهای آن تبخیر شوند. مواد جامد باقیمانده بصورت یک لایه پلیمری شفاف و بسیار نازک حاوی دارو روی صفحه سیلیکونی باقی می ماند که همان فرمولاسیون مخاط چسب می باشد. برای جلوگیری از خشک شدن فرمولاسیون باید آن را در ظروف مقاوم به رطوبت نگهداری نمود. تمام اجزاء و پلیمرهای بکار رفته در این فرمولاسیون در آب محلول می باشند لذا پس از مصرف به آرامی در بزاق و مایعات دهان حل شده، ماده موثره دارویی خود را آزاد می نماید تا اینکه بطور کامل محو گردد. هر چه ضخامت لایه بیشتر باشد مدت زمان بیشتری برای حل شدن کامل آن نیاز خواهد بود لذا دراین مطالعه ضخامت در حدی تنظیم شد که در عرض ۲ تا ۳ ساعت بطور کامل حل شود(شکل ۱-۳ ).

(b) © (a)