۱-۷-۲ ) تاریخ معرفی شیمی ‌دارویی به عنوان علم :
اولین فارماکوپه در قرن ۱۶ و قرنهای بعد منتشر شد. گنجینه عوامل دارویی سرشار از داروهای جدید با منشاء گیاهی و معدنی معرفی شدند. در اواخر قرن ۱۹ ، شیمی ‌دارویی با کشف “پل ارلیش” که ‌او را پدر شیمی ‌درمانی جدید می‌نامند، در ارتباط با اینکه ترکیبات شیمیایی در برابر عوامل عفونی ویژه‌ای از خود سمیت انتخابی نشان می‌دهند، دچار یک تحول شگرف شد(۱۷).
در همین دوران ، “امیل فیشر” ، نظریه قفل و کلید را که یک تغییر منطقی برای مکانیسم عمل داروها بود، ارائه داد. تحقیقات بعدی ارلیش و همکارانش ، منجر به کشف تعداد زیادی از عوامل شیمی ‌درمانی جدید شد که ‌از آن میان ، آنتی بیوتیک‌ها و سولفامیدها ، از همه برجسته‌تر بودند(۱۷).

۱-۷-۳ ) جنبه‌های بنیادی داروها :
سازمان بهداشت جهانی ، دارو را به عنوان ( هر ماده‌ای که در فرایندهای دارویی بکار رفته و سبب کشف یا اصلاح فرایندهای فیزیولوژیک یا حالات بیماری در جهت بهبود مصرف کننده شود. ) تعریف نموده ‌است و فراورده‌های دارویی را تحت عنوان ( یک شکل دارویی که حاوی یک یا چند دارو همراه با مواد دیگری که در فرایند تولید به آن اضافه می‌شود. ) معرفی می‌کند(۸).
۱-۷-۴ ) کاربرد داروها :
داروها بر اساس مقاصد خاصی بکار می‌رود که عبارتند از :

• • تامین مواد مورد نیاز بدن ، مثل ویتامینها

• • پیشگیری از عفونتها ، مثل سرمهای درمانی و واکسنها

• • سمیت‌زدایی ، مانند پادزهرها

• • مهار موقتی یک عملکرد طبیعی ، مانند بیهوش کننده‌ها

• • تصحیح اعمالی که دچار اختلال شده‌اند و … . (۱۷).

۱-۸ ) داروهای ضد قارچی :
تقریباً ده درصد بیماران مبتلا به واژینیت کاندیدایی به درمان آغازین پاسخ نمیدهند .در عرض سالهای اخیر کشف دارو و ترکیبات جدید ضد قارچی نسبت به بعضی از داروها از سوی دیگر موجب تغییر عقیده بسیاری از قارچ شناسان شده و بیش از پیش نیاز به آزمایش تعیین حساسیت دارویی جهت قارچها احساس گشته است، به طوری که امروزه معتقدند که حداقل برای درمان ایده آل بیمارانی که به عفونتهای سیستمیک و نیز عودکننده قارچی مبتلا هستند، این آزمایش ضروری است (۹۵.۹۶.۹۷).
مبنای تأیید سوش مقاوم در قارچ ها، انجام تست حساسیت دارویی و در کنار آن ارزیابی بالینی و ژنتیک قارچ ها است. ارزیابی تست حساسیت دارویی ساده ترین راه ارزیابی مقاومت دارویی در سویه های قارچی است. بیشتر ین مقاومت های دارویی در مورد کاندیدا به آزول ها گزارش شده است (۱۲۲.۱۲۳).
تعیین حساسیت عامل ایجاد بیماری قبل از شروع درمان جهت درمان مناسب و ریشه کنی و حذف عوامل قارچی روش بسیار سودمندی می باشد تا بدین ترتیب از مصرف بی رویه داروها و بالطبع از ایجاد مقاومت های دارویی ثانویه و ناخواسته جلوگیری شود (۱۲۷).
عوامل بسیار متعددی نظیر میزان قارچ کشت داده شده) میزان تلقیح (، نوع محیط کشت، درجه حرارت و مدت زمان انکوباسیون بر روی نتایج تست تعیین حساسیت دارویی موثر می باشد لذا برای به دست آوردن شرایط استاندارد و نتایج مناسب بایستی همه شرایط یکسان باشند(۱۵).
مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده است که عفونت های مهم قارچی توسط گو نه های مقاوم به داروهای ضد قارچی ایجاد می شود. این موضوع به خصوص در مورد گونه های کاندیدا و مقاومت آن ها نسبت به داروی فلوکونازول مورد تأکید قرار گرفته است (۱۲۴).
در این رابطه مشخص شده که نتایج یک درمان ضد قارچی به عوامل مختلفی نظیر ویژگی های قارچ عامل عفونت، ویژگی های داروی ضد قارچی و فاکتورهای میزبان وابسته است (۱۲۵).
گونه های مختلف کاندیدا نه تنها از جنبه عفونت زایی بلکه از جنبه مقاومت دارویی نیز دارای اهمیت زیادی هستند. عمده داروهای پر مصرف در درمان کاندید یازیس آزول ها و پلی ان ها هستند (۱۲۱).
۱-۸-۱ ) آزول ها :
بزرگترین خانواده از داروهای ضد قارچی خانواده آزول^[۷۰] است.
آزول ها توسط مهار فعالیت Lanosterol 14-α-Demethlase غشای سلولی را مختل می کنند. و با تغییرات غشای سلول موجب مرگ سلول یا جلوگیری از رشد سلول می شوند. آنزیم مورد هدف وابسته به سیتوکروم P450است و آزول ها همچنین سایر آنزیم های وابسته به P450 در چرخه تنفسی قارچ، مهار می کنند(۳۴).
آزول ها در برابر قارچ ها، توکسیسیته انتخابی دارند، زیرا در سنتز ارگوسترول^[۷۱]، که استرول^[۷۲] منحصر به فرد غشای سلولی قارچ ها می باشد، تداخل می نمایند و با غشای سلول های بدن کاری ندارند. آزول ها با مهار تولید ارگوسترول، نفوذپدیری غشای قارچ را مختل می کنند(۲۳).
ارگوسترول مشابه کلسترول در سلول های حیوانی است، بزرگترین جزء استرولی غشای سلولی سلول های قارچ است. از آنجا که ارگوسترول و کلسترول تفاوت ساختاری کافی دارند، بسیاری از عوامل ضد قارچی ساختمان ارگوسترول را هدف قرار می دهند(۲۳).
خانواده آزول ها شامل:
ایمیدازول ها: میکونازول^[۷۳] ، اکونازول^[۷۴] ، کلوتریمازول^[۷۵] ، کتوکونازول^[۷۶]
تری آزول ها: فلوکونازول^[۷۷] ، ایتراکونازول^[۷۸] و آخرین عامل وری کونازول^[۷۹] ( نسل دوم تری آزول مصنوعی مشتق شده از فلوکونازول ) و پوزاکونازول^[۸۰] ( آنالوگ هیدروکسیله از ایتراکونازول ) (۳۴).
۱-۸-۲ ) آنتی بیوتیک های پلی اِن :
آنتی بیوتیک های پلی ان گروهی از ترکیبات آنتی میکروبیال هستند که توسط تعدادی از جنس های
استرپتومایسس تولید می شوند. توجه به اثر دارو درمانی، مشکلات سمی بودن آنها، حلالیت، ثبات و جذب آنها سبب شده است که فقط تعداد کمی از این ترکیبات برای درمان مناسب باشند(۱۳۰).
گونه های کاندیدا به تعدادی از داروهای ضد قارچی پلی اِن و آزول حساس هستند. پلی اِن ها نظیر آمفوتریسین B و نیستاتین با اتصال به ارگسترول در دیواره سلولی قارچ و با ایجاد منافذی در آن ( با برهم زدن بالانس یونی غشاء سلول قارچی ) قارچ را از بین می برند. در حالی که آزول ها مانع از سنتز ارگوسترول می شوند(۱۰۴).
پلی ان ها) نیستاتین (و آزولها ) میکونازول (که بطور موضعی استفاده می شوند فراوان ترین داروهای مورد استفاده برای کاندیدیازیس سطحی هستند. در هر صورت درمان ضد قارچی آزول سیستمیک ) فلوکونازول یا ایتراکونازول( نیز می توانند برای درمان کاندیدیازیس سطحی و شکلهای مزمن عفونت استفاده شوند(۷۳).
۱-۸-۳ ) مقاومت گونه های مختلف کاندیدا علیه داروهای ضد قارچی :
امروزه موارد شکست درمان و مقاومت گونه های مختلف کاندیدا نسبت به ترکیبات دارویی آزولی به دنبال استفاده وسیع از این داروها در درمان ضایعات جلدی، جلدی - مخاطی و سیستمیک کاندیدایی در حال افزایش است که منجر به انتخاب و ظهور گونه های مقاوم در جامعه می شود(۶۵.۶۶).
آمفوتریسین B در درمان عفونت کاندیدیازیس جلدی و مخاطی کاربرد دارد. قبل از ورود فلوکونازول و ایتراکونازول به بازار دارویی، کتوکونازول داروی انتخابی در درمان کاندیدیازیس مزمن جلدی مخاطی و یک درمان جایگزین موثر کاندیدیازیس واژینال بود. داروهایی که برضد کاندیداها در بازار وجود دارد از نظر تعداد محدود هستند و این خود ممکن است باعث ایجاد مقاومت در آنها گردد(۱۰۵.۱۰۶).
متأسفانه برخی از داروهای ضد قارچی به طور گسترده استفاده می شوند و منجر به افزایش انتخابی و توسعه مقاومت در برابر داروهای ضد قارچی می شوند. (۳۴).
۱-۸-۴ ) مکانیسم های مقاومت در برابر عوامل ضد قارچی :
مقاومت در برابر عوامل ضد قارچی آزولی تا دهه ۱۹۸۰ بسیار نادر بود ، اما در دهه ۱۹۹۰ تاکنون مقاومت نسبت به این عوامل ضد قارچی ) آزول ها( افزایش چشم گیری یافته است (۱۲۹).
مکانیسم های مختلف مقاومت ضد قارچی بر ۳ اساس هستند :

1. 1. کاهش تجمع داخل سلولی داروها

1. 1. کاهش هدف تکمیل کننده برای داروها

1. 1. خنثی شدن اثر دارو

مکانیسم مقاومت به حالت های متفاوت عملکرد ترکیبات ضد قارچی بستگی دارد(۳۴).
۱-۹ ) مکانیسم اثر فلوکونازول :
در بین داروهای آزولی ، فلوکونازول دارویی با عوارض جانبی کمتر و قابلیت جذب بهتر می باشد(۶۷).
فلوکونازول در درمان اشکال جلدی، مخاطی و سیستمیک کاندیدیازیس و درماتوفیتوزیس کاربرد دارد.
از آنجا که فلوکونازول در درجه اول به عنوان فرم های فعال به ادرار مربوط می شوند از آنها می توان به عنوان عوامل انتخابی برای درمان عفونت قارچ های دستگاه ادراری نام برد (۳۴).
فلوکونازول که یک ترکیب آزول خوراکی است که از سنتز^[۸۱] ارگسترول قارچ ممانعت میکند و به صورت تک دوز در درمان کاندیدیاز واژینال تجویز می گردد. بنابراین طول دوره درمان طولانی و عوارض جانبی آنها باعث می شود، بیمار به محض کاهش علایم و نشانه ها، درمان را به طور ناقص رها کند(۸۱.۸۲).
۱-۹-۱ ) فرمول شیمیایی فلوکونازول :